输血相关性移植物抗宿主病（TA-GVHD）

     TA_GVHD （transfusion associated graft-versushost disease），是一种致命性输血并发症；本病是输入含免疫活性淋巴细胞的血液后发生的；该病发病率0.01%～0.1%，病死率高达84%～90%；临床表现缺乏特异性，极易漏诊或误诊； 采用 γ 射线辐照血液是预防本病的唯一可靠方法。

一、发病率与历史回顾

    早在1955年，日本学者报告一例“术后红皮病”类似今天的TA-GVHD；直到1970年才正式命名为TA-GVHD；此后国外报告的病例逐渐增多；我国TA-GVHD是1991年报道的；至今仅有少数个案报告。发病率报道不一，估计0.01%～0.1%，但在高危人群为0.1%～1%；有人统计恶性淋巴瘤发生TA-GVHD为0.1%～2.0%；亦有报告强烈放、化疗患者更易发生TA-GVHD；近年发现TA-GVHD的发病人群有日益扩大趋势；手术或常规输血的患者也可发生TA-GVHD。这种情况多见于一、二级亲属间输血；一级亲属间输血发生TA-GVHD的危险性比非亲属间输血高18～21倍。我国人口众多，不少医生还喜欢输新鲜血；献血法提倡家庭互助献血；对所输血液普遍未经γ射线辐照处理；为何我国报道TA-GVHD如此之少？

表1    无关供者HLA半相合受血者TA-GVHD风险                                    

有专家推测有以下几个原因：临床医生对TA-GVHD认识不足；TA-GVHD的症状易于药物及放、化疗副反应相混淆；TA-GVHD的症状易被原发病所掩盖；TA-GVHD病情严重，进展快，未及时诊断就死亡; 死因往往归咎于原发病或其它并发症。

二、发病机制

    TA-GVHD的确切发病机制尚未明了。人体有完善的免疫系统（细胞免疫和体液免疫）；免疫能防止侵入机体的病原体的危害；免疫还能识别和排斥进入机体的异体组织细胞。在正常情况下，受血者会把输入的淋巴细胞视为异物加以排斥；供者的淋巴细胞在受者体内不能增殖与分化；通常输血或血液成分不发生TA-GVHD。TA-GVHD的发生必须同时具备以下三个条件：供、受者HLA不相合；输入的血液中有免疫活性淋巴细胞；受者不能清除供者的免疫活性淋巴细胞。输血时供、受者HLA绝不相合，具有TA-GVHD的发病条件；   TA-GVHD是供者T淋巴细胞介导的免疫反应。 供者T淋巴细胞→受者体内植活与增殖→攻击和破坏受者体内的细胞和组织→引起一系列病理症候群（TA-GVHD）。

    TA-GVHD的发病与下列三个因素有关：受血者的免疫状态;供血者的HLA抗原;输入血中的淋巴细胞数量。
㈠受血者免疫状态
    受血者免疫系统有严重缺陷或严重抑制； 缺乏识别、清除输入体内T淋巴细胞的能力。    供者T淋巴细胞在受者体内植活并增殖；然后视受者为“异己”，攻击和破坏受者的细胞和组织而发生TA-GVHD。

有两个现象令人费解：免疫功能“相对”正常的患者也可发生TA-GVHD；如：正常新生儿、心脏手术的患者等。艾滋病是严重免疫缺陷病，但无TA-GVHD。前者可能引发TA-GVHD所需免疫抑制的程度和性质尚未确定；后者可能是TA-GVHD的临床表现与艾滋病相似而漏诊。

㈡供者的HLA抗原
    有许多非免疫损害患者发生了TA-GVHD；此类患者多见于一级亲属间输血（父母与子女）；即受血者是杂合子，而供血者是HLA纯合子，并与患者一个单倍型相同；受者不能识别供者的T淋巴细胞为“异物”而加以排斥（让其植活并增殖）；但供者的T淋巴细胞植活后可识别受者的T淋巴细胞为异物而予以排斥；进而对受血者的所有细胞均看成是外来物而发起攻击→TA-GVHD。

㈢输入的淋巴细胞数量
    输入供者的淋巴细胞数量越多，其病情越重；死亡率也就越高；由于新鲜全血中含淋巴细胞数量最多，故特别不主张使用新鲜全血；引起TA-GVHD的淋巴细胞数量应>107/kg（受者体重）；如若<105/kg，则不会引起TA-GVHD；但也有报道输注104/kg而产生TA-GVHD的病例。FFP冷沉淀无完整的淋巴细胞存在，不会引起TA-GVHD；其余血液成分中的淋巴细胞含量都比较多，足以引起TA-GVHD。有人观察4℃保存2～3周的血液仍能分离出具有转化、增殖及有活性的淋巴细胞；洗涤或过滤后，只要血中仍残留106～108个淋巴细胞就足以使高危受者发生TA-GVHD。

表2    各种血液成分中淋巴细胞含量

三、易发因素

    TA-GVHD的发生取决于以下三个因素：受血者免疫反应的能力；供、受者HLA相合的程度；输入的血液含淋巴细胞的数量。

表3    TA-GVHD的高危人群

㈠受血者
    近年发现引起TA-GVHD的受血者范围日益扩大；凡接受输血的患者均有发生TA-GVHD的危险性。有人把易患TA-GVHD的受血者分为4类：
    高危者：骨髓移植、先天性细胞或联合免疫缺                             
                   陷；
    中危者：换血治疗之新生儿和未成熟儿、宫内                
                   输血；
    低危者：白血病、淋巴瘤化疗后骨髓抑制期、               
                   实体瘤化疗后；
    偶发者：再障、心脏外科、胃肠道外科及大量                
                   输血。

㈡供血者
    单倍型纯合子所供血液容易诱发TA-GVHD；有人统计15例TA-GVHD中有13例为单倍型纯合子。供者若是受者的亲属，单倍型相同者明显增加。
⒈亲属供者
    已报告的TA-GVHD，由亲属供血引发者居多。
    日本的高发病率，与日本喜欢用亲属血有关。
    TA-GVHD常发生在杂合子受者接受纯合子供者的血液。
    第一代血亲供者引发TA-GVHD的潜在危险最大；
    第二代血亲供者比第一代血亲供者危险性更大。
    AABB建议对所有血亲所供血液都要进行辐照。

⒉无关供者（随机供者）
    无关供者引起TA-GVHD有逐年增多趋势。
    有人报告15例TA-GVHD中有7例是亲属供者，8例为无关供者。
    无关供者引发TA-GVHD的危险，取决于单倍型杂合子与单倍型纯合子的频率。
    尽管HLA呈广泛的多态性，但有些单倍型在某一人群中较其它人群多见。
    有人计算显示，输血人群中单倍型相同达1%以上。
    亦有学者报告，输注无关供者HLA-Ⅰ类抗原相配的血小板，发生TA-GVHD的危险性大。

⒊血液（或成分）
    血液引发TA-GVHD的危险，与其含存活淋巴细胞数量相关。
    新鲜血（4天内）所含存活的淋巴细胞数量最多，发生TA-GVHD的危险性也最大。
    有人报告51例TA-GVHD：
    46例是输注96h之内的血液；
    38例是输注24h之内的血液。
    日本报告的31例中有29例（94%）使用了新鲜血。
    有人认为日本惯用新鲜血，可能是日本TA-GVHD高发病率的促发因素之一。
    由此可见，输注新鲜血最不安全。
    现在日本一律先将采的血液常规存放4天，再用γ射线照射，然后才用于患者；
    据介绍，此项措施可有效防止TA-GVHD。

四、临床表现
    TA-GVHD是一种免疫反应异常的全身性疾病；
    临床表现较为复杂，症状极不典型；
    症状和体征易与药物和化、放疗副作用相混淆。
     TA-GVHD主要受损的靶器官是皮肤、骨髓、肠和肝；
    其主要表现是上述靶器官受损引起的一系列症候群；
    临床症状以发热和皮疹最为多见。

TA-GVHD一般发生在输血后2～30天（平均21天），多数在输血后1～2周发病；
    通常的表现是皮肤出现红斑和细小斑丘疹，逐渐向周身蔓延；
    在皮疹出现后，出现恶心、呕吐和腹泻等消化道症状；
    严重病例可出现肝区疼痛、黄疸、转氨酶增高；
    多数病人有全血细胞减少，常死于严重感染；
    全血细胞减少是TA-GVHD终末期表现，也是区别GVHD的重要特点；
    多数TA-GVHD迅速致死，由症状发作到死亡约1周左右，极少超过3周。

表4    BM-GVHD与TA-GVHD临床表现比较 

五、诊断

TA-GVHD不易诊断。
文献报告的病例多为死亡后诊断。
 TA-GVHD缺乏特异性症状和体征，极易误诊或漏诊；
多数患者迅速致死，医生很难想到患者死亡与输血有关。

诊断思路如下：输血后出现皮疹、发热、全血细胞减少等症状不能用原发病解释者应考虑本病；皮疹部位的病理活检对TA-GVHD的诊断很有价值；染色体检查；在受血者体内测出供者T淋巴细胞植活的证据为可靠诊断，此时需作HLA定型。

表5    用于诊断或证实TA-GVHD的方法

传统HLA分型
患者亲属HLA分型推测
PCR-HLA基因分型
细胞遗传学方法(染色体)
限制性片段长度多态性，微卫星DNA检测
皮肤活检标本的供者T淋巴 细胞检测(用上述各方法)

六、治疗
TA-GVHD治疗效果极差。
肾上腺皮质激素，免疫抑制剂等。
据报道，治疗并不能降低死亡率。
七、预防
㈠严格掌握输血指征
无适应证的患者坚决不予输血；
应尽量避免亲属之间的输血；
更不能滥用新鲜血。

㈡血制品的辐照

 用γ射线对血制品进行照射处理；
 把血液中有免疫活性的淋巴细胞灭活，使之不能复制和分化；
 防止淋巴细胞在受血者体内植活或增殖；
 这是预防TA-GVHD的唯一有效并可靠的方法。

国外早已对亲属之间的输血及高危患者输血进行血液辐照。
 近几年辐照血的应用对象有日益扩大的趋向。
 由于输血患者都有发生TA-GVHD的危险性，将来有可能对所有需要输注的血液进行照射。

⒈辐照血的适应证（暂定）
⑴严重免疫损害受血者；
⑵造血干细胞移植受血者；
⑶先天性免疫缺陷受血者；
⑷早产儿受血者；
⑸强烈化疗、放疗受血者；
⑹宫内输血受血者；
⑺输用亲属血受血者等。

⒉γ射线照射血的剂量
美国当初照射剂量不统一，AABB的调查发现：
    42.3%的单位选用15Gy；
    31.8%的单位用15～25Gy；
    22.8%的单位用25～35Gy；
    3.1%的单位用35～50Gy

15Gy曾是AABB推荐的最低剂量标准并沿用10多年。
近年才发现15Gy并不可靠。至少用25Gy照射，T淋巴细胞的增殖反应才测不出。有人认为预防TA-GVHD，选用30Gy更可靠。目前选用30Gy预防TA-GVHD的单位，尚未有失败的报告。AABB现在所规定的最低剂量标准为25Gy。我中心常规照射剂量也是25Gy。
我中心辐照仪的放射源是137铯（137Cs），半衰期为30年。⒊γ射线辐照血的质量控制。

质量控制的3个要素是：⑴选择有效照射剂量；⑵确保辐照物品经过有效照射；⑶核实辐照区内实际传送剂量及剂量分布的均匀性。有人推荐应用放射敏感胶片标签，此标签能对12Gy～30Gy剂量进行监测； 当照射剂量高于15Gy时，胶片变黑，“无辐照”字样→“已辐照”。我中心采用照射后立即贴上自制标签并登记签名的办法。传送剂量及剂量分布的均匀性问题尚无可靠方法进行质控；有人推荐一种石腊基质剂量计；该剂量计能随辐照剂量增加而改变颜色；颜色深浅与照射量相一致，能对单份血液进行质控。 我中心使用的辐照仪，其辐照过程中不断旋转，血液所受到的照射剂量比较均匀。

4．辐照新鲜血还是保存血： 血液越新鲜TA-GVHD的危险性越大;随着保存期的延长，淋巴细胞增值的能力下降;已报道输注保存14天的血液也能发生TA-GVHD；应考虑将采血后2周的血液输注前进行辐照；免疫低下的病人所输血液，不管保存多久，只要有可能，均应给予辐照。

5.辐照血的保存与不利影响：应尽量靠近用血日期才进行照射；照射过的血液应尽快输注，不宜保存。照射对血小板的聚集反应有影响，照射后需立即输用；红细胞照射后可在4℃保存7天，回收率略受影响。

㈢白细胞过滤器： 国外已有用滤器过滤的血小板，输注后发生TA-GVHD的病例报告。 用滤器过滤白细胞不是预防TA-GVHD的最佳方法。

㈣紫外线（UV）照射： 动物实验能预防TA-GVHD的发生。这可能是UV照射改变了淋巴细胞表面结构和免疫功能，使淋巴细胞丧失活性；在人类，UV照射预防TA-GVHD尚未得到证实。