临床上多种因素包括创伤、炎症反应、凝血因子消耗、纤溶异常、血液稀释、应用抗凝药物、低体温等常影响围手术期病人的出凝血功能，导致临床难以控制的出血、血栓形成以及继发器官功能障碍的发生，严重影响围手术期病人的预后。正确识别不同类型的出凝血功能障碍并给予积极的治疗，对围手术期病人的管理至关重要。普通外科常见围手术期出凝血功能障碍主要包括严重创伤和（或）大量输血所致创伤性凝血病（trauma-induced coagulopathy，TIC）（稀释性凝血病），以及严重感染所致消耗性凝血病。

1、 TIC

TIC 是指在严重创伤或大手术打击下，机体出现以凝血功能障碍为主要表现的临床病征。全球每年约有10%的死亡源于创伤，其中创伤性失血所引起的死亡占30%～40%，而在创伤后24 h 内死亡病人中失血因素所占比例超过50%。

1.1 发病机制创伤性凝血病与创伤的范围及严重程度直接相关，其发病机制具有多源性。6 种临床常见情况可作为驱动因素参与创伤性凝血病的发病过程，包括组织损伤、休克或低灌注、血液稀释、低体温、酸中毒以及炎症反应，其中休克、酸中毒以及低体温形成所谓“死亡三角”，能够进一步恶化凝血功能障碍，临床需给予高度重视。TIC 没有全身广泛的微血管内血栓形成以及继发的凝血因子消耗，这一点是其区别于弥漫性血管内凝血（DIC）之处。造成TIC 凝血功能障碍主要源于3 个方面。

（1）创伤大出血所导致的凝血因子及血小板的丢失造成“丢失性凝血病”。通常认为24 h 内失血量达全身血容量的1 倍以上，或3 h 内失血量达全身血容量50%，或出血速度达150mL/min或1.5 mL/（min·kg）持续20 min，即被认为是大量失血。由于失血所致凝血因子和血小板的丢失未能得到及时补充因而造成TIC 的发生。

（2）创伤失血病人接受液体输注时造成内源性促凝因子的稀释导致稀释性凝血病，加重凝血功能的障碍。严重创伤病人接受3000 mL以上液体输注，且胶体液与晶体液的比例≤1∶2，是创伤病人发生凝血功能障碍的独立危险因素。除稀释作用外，晶体液还可加重组织水肿、影响微循环血流，从而影响凝血功能。大量应用生理盐水可造成稀释性酸中毒，影响凝血酶生成以及纤维蛋白聚集。高渗盐水虽能快速稳定循环系统并减轻组织水肿，但却能抑制血小板功能从而影响凝血功能。明胶虽无应用剂量的限制，但也可使纤维蛋白聚集受到抑制。羟乙基淀粉能够包被血小板，阻断纤维蛋白原受体，引起纤维蛋白聚集障碍从而加重出血倾向。因此，临床上针对严重创伤病人进行液体复苏时应谨慎选择所输注液体种类，以免加重病人的凝血功能障碍。

（3）创伤组织释放的组织因子能够引起局部凝血系统活化，造成凝血因子消耗以及血小板降低，引发消耗性凝血病。低体温、酸中毒、贫血、离子紊乱能够进一步加重上述复杂的凝血异常网络，共同促使TIC 的发生。

1.2 临床诊断及监测严重创伤伴有大量失血的病人，如凝血酶原时间（PT）＞18 s、活化部分凝血酶原时间（APTT）＞60 s、凝血酶时间（TT）＞15 s，即认为存在TIC。目前，临床上对于凝血功能监测指标主要包括PT、APTT、TT、纤维蛋白原、血小板计数、D-二聚体、纤维蛋白降解产物（FDP）等。但这些指标的实验室检查通常需要30～60min，不能及时反映活动性出血病人的真实状况。同时，这些指标只能反映凝血初始阶段的功能，不能提供血小板功能、血栓强度以及纤溶活性等信息。血栓弹力图（thromboelastography，TEG）是一种床边即时的用以评估凝血过程中全血黏弹性特征的检测方法，在凝血病的识别以及指导输血治疗等方面均优于血浆常规凝血功能试验。目前，对于TIC 病人推荐应用TEG 来判断病人的凝血功能状态，并指导相关血液制品的输注。

1.3 治疗策略对于创伤性大失血病人应在最短时间内首要依据损伤控制性原则积极控制活动性出血，并输注血液制品及补充凝血因子。

（1）红细胞 2010 年欧洲严重创伤出血处理指南（以下简称欧洲指南）推荐将血红蛋白维持在70～90 g/L。对合并创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）的病人，建议将血红蛋白维持在100 g/L 左右，能够改善病人大脑的氧供。

（2）新鲜冰冻血浆（FFP）欧洲指南推荐对于创伤大出血病人应早期应用FFP治疗，初始剂量为10～15 mL/kg，追加剂量取决于凝血功能监测以及其他血制品的输注量。研究显示，提高FFP∶RBC的输注比例至1∶1 对于创伤大出血的病人可能有益。但大量输注FFP不可避免会引起容量扩张，对于伴有心功能不全或肝肾功能障碍的病人需谨慎。另外，输注FFP也会增加病人发生院内获得性感染、呼吸功能障碍［包括输血相关急性肺损伤（TRALI）的比率。

（3）血小板欧洲指南推荐输注和维持血小板的目标是≥50×10⁹/L。对于发生DIC或纤溶亢进而导致纤维蛋白降解产物增加的病人，其血小板功能将受到损害，主张维持血小板在75×10⁹/L。对于合并TBI 的大出血病人，提高血小板的输注比例可能降低病人30 d 病死率，因此，建议对该类病人应维持血小板在100×10⁹/L 以上。

（4）纤维蛋白原纤维蛋白是凝血过程中的关键环节，与大出血相关的凝血病通常存在低纤维蛋白原血症。纤维蛋白原应至少维持在1 g/L 以上，否则难以达到止血效果。欧洲指南推荐，活动性出血病人如纤维蛋白原低于1.5～2.0 g/L 或TEG显示功能性纤维蛋白原缺乏，应输注浓缩纤维蛋白原3～4 g 或冷沉淀50 mg/kg，并根据实验室检测或TEG结果指导再次用量。

（5）凝血酶原复合物凝血酶原复合物含有凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ。当大失血病人凝血酶原活动度<30%时需输注凝血酶原复合物。但应避免同时输注抗凝血酶（AT），以免发生血栓栓塞。

（6）重组活化Ⅶ因子（rFⅦa）生理情况下，活化凝血因子Ⅶ（FⅦa）与血管损伤局部表达的组织因子结合，启动正常的凝血过程，并激活损伤局部的血小板。药理剂量下，rFⅦa 可在血管损伤局部活化的血小板表面直接激活FⅩ，诱导生成大量的凝血酶，加速凝血级联反应，促使稳定血凝块的形成，发挥有效止血作用。近年大量创伤或手术相关的难治性出血病人应用rFⅦa 均取得了较好的疗效。对于严重出血的病人，在其自身凝血功能尚未严重紊乱时尽早使用rFⅦa 才能发挥良好的止血效果。足够的血小板和纤维蛋白原是rFⅦa 发挥作用所必需的，因此，只有在外科止血，且应用血液制品维持红细胞压积>24%、血小板>50×10⁹/L 和纤维蛋白原在1.5～2.0 g/L 时方可应用rFⅦa。此外，低体温和酸中毒能降低rFⅦa 的疗效，尤其是pH值<7.2时需及时纠正后方可应用rFⅦa。如病人存在纤溶亢进，在应用rFⅦa 前应给予抗纤溶治疗。对于rFⅦa 的应用剂量目前尚无统一意见。欧洲指南中rFⅦa 的推荐剂量是在病人输注8 单位红细胞后首次给药200 μg/kg，之后第1、3 小时分别给予100 μg/kg；而以色列指南推荐初始剂量120μg/kg（100～140 μg/kg），之后根据需要给予第2 次和第3次剂量。尽管理论上rFⅦa 存在过度激活凝血系统引起血栓栓塞事件（thromboembolic events，TEE）的风险，但在TIC 的治疗中很少发生TEE。对于老年、有明确血栓栓塞风险（如近期有深静脉血栓或心肌梗死）、正在使用凝血酶原复合物以及可能存在血栓倾向的病人，应用rFⅦa 时需谨慎。

2 、消耗性凝血病

消耗性凝血病，即弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），是由不同病因所致的血管内凝血激活并丧失局限性为特征的获得性综合征。其可来自或引起微血管体系损伤，若损伤严重可导致多系统器官功能衰竭。常见能够引发DIC 的基础疾病包括产科急症、脓毒症、颅脑损伤、肺挫裂伤等，其中造成围手术期病人发生DIC 的最常见原因是脓毒症，常被称为脓毒症性DIC。

2.1 发病机制 DIC的发生受多个同时存在的机制共同影响。脓毒症诱发组织因子大量生成，进而介导凝血酶的过度生成，促使微血管内血栓形成。脓毒症时，由于炎症与凝血的交互作用，使得体内生理抗凝机制包括抗凝血酶Ⅲ（antithromin Ⅲ，ATⅢ）、蛋白C系统以及组织因子途径抑制剂（tissue factor pathwayinhibitor ，TFPI）功能异常，进一步加剧了凝血酶的生成并最终导致纤维蛋白的沉积。在脓毒症诱导体内促凝机制高度异常造成广泛微血管内血栓形成的同时，纤溶系统的功能也是完全抑制的。这种抑制主要是通过血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activation inhibitor-1，PAI-1）持续性增高，导致纤维蛋白不能被充分降解，最终引起微血管内血栓形成。

另一方面，在缺血、缺氧、内毒素、抗原抗体复合物、酸中毒等因素作用下，血管内皮细胞受到不同程度的损伤，包括血管性血友病因子（vWF）合成释放增加、血小板活化因子（PAF）释放、组织因子（TF）表达、PAI 分泌以及血管壁结构破坏等，进一步诱导凝血系统活化，促使DIC发生。

2.2 临床表现不同的脓毒症病人其凝血系统功能障碍的程度不一，轻者表现为亚临床的凝血系统活化（血液高凝状态），重者则表现为全身凝血系统活化，大量凝血酶及纤维蛋白形成，最终导致血小板及凝血因子的消耗以及DIC 的发生。而DIC 的临床表现差异很大，从无任何症状而仅有实验室检查异常，到出血、血栓形成、器官功能障碍、微血管病性溶血性贫血都可能发生，而且，出血和血栓形成可以在同一个病人身上同时存在。脓毒症DIC常表现为广泛的微血管内血栓形成以及继发的器官功能损伤。在金黄色葡萄球菌诱导的脓毒症动物模型肺脏、肝脏以及肾脏微血管中均可见到纤维蛋白沉积、透明膜形成以及微血栓的存在，进一步证明了脓毒症存在血液高凝状态以及广泛性微血管内血栓形成的情况。

2.3 临床诊断由于DIC 临床表现缺乏特异性，常与基础疾病的表现重叠，因此，目前并没有特异性的指标可以确诊DIC。临床常用的DIC 凝血功能检查可见凝血时间延长，血小板降低，D-二聚体及FDP增高等，但各种指标的敏感性和特异性差别较大。因此，近年多个学术组织提出了不同的DIC 诊断评分标准，用以帮助临床医生综合判断病人的凝血功能状态。目前，较为常用的DIC评分标准包括ISTH以及JAAM标准。

2.4 治疗对于脓毒症性DIC 治疗的关键，首先是积极有效去除感染病灶，包括手术引流以及应用适宜的抗感染药物控制感染。其次是早期识别脓毒症所导致的病人血液高凝状态并给予积极的抗凝治疗，以阻断微血栓的形成从而扭转DIC进程。针对脓毒症病人凝血功能紊乱的不同机制，可用于脓毒症抗凝治疗的药物主要包括普通肝素、活化蛋白C（APC）、ATⅢ、TFPI、血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM）等。但是由于脓毒症病人的基础状态差异巨大，各种针对脓毒症病人抗凝治疗的研究结果也存在较大差异，尚无统一的结论。

（1）普通肝素肝素可以抑制多种凝血因子及凝血酶的活性，促使血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活剂（t-PA），发挥促纤溶活性、抗血小板聚集以及诱导TFPI 活性拮抗TF 作用，从而发挥很强的抗凝作用。目前，对于肝素治疗脓毒症DIC的相关基础与临床研究以及用药剂量等尚无统一定论。对于APACHE Ⅱ评分>29 分的感染性休克病人早期应用肝素治疗能够降低病人28 d 病死率。但HETRASE研究中并未发现肝素对脓毒症病人病死率改善的作用，可能与其病人病情较轻有关。荟萃分析发现，无论接受单细菌或脂多糖（LPS）刺激还是采用外科手术方式建立的脓毒症动物模型，给予肝素治疗后均可改善动物的病死率，并且能够降低增高的炎症因子水平以及脓毒症相关肺损伤的严重程度。

（2） APC 由于蛋白C系统功能异常是脓毒症DIC 发病机制中的重要环节，使得应用APC治疗脓毒症DIC 成为可能。2001 年PROWESS研究显示APC能够降低脓毒症病人的病死率，为脓毒症的治疗开辟了新的途径，并因此将APC 纳入了脓毒症治疗指南。但随后的ADDRESS 研究和PROWESS-SHOCK研究却未见到病死率的改善，相反应用APC 治疗会明显增加病人发生出血的风险。因此，2008 年及2012 年严重脓毒症与脓毒症休克治疗指南不再推荐应用APC 治疗脓毒症DIC。但回顾分析2005—2008年曾经接受过APC治疗的脓毒症病人，发现在诊断脓毒症24 h 内接受APC 治疗病人的死亡风险明显低于24 h 后接受治疗的病人，同时存在2 个以上器官功能障碍的脓毒症病人接受APC治疗其死亡风险会明显降低，提示对于病情严重的脓毒症病人早期应用APC 治疗可能会使病人受益。因此，我们不能简单否定APC对于脓毒症DIC 病人的治疗效果，而是应该进一步寻找恰当的应用时机以及可能受益的病人。

（3） AT 作为生理抗凝机制之一的AT在脓毒症DIC 时也存在功能异常，但2001年KyberSept 研究应用大剂量AT治疗严重脓毒症病人却未见到病死率的明显改善，使得AT用于脓毒症病人的治疗受到质疑。近年研究发现脓毒症病人基础的AT 水平越低，其接受AT 治疗的益处越大。对存在明确脓毒症DIC 的病人给予AT 1500～3000 IU 治疗3～5 d 能够明显提高病人的生存率。此外，AT还能减轻内毒素血症所致的炎症反应，改善微循环灌注水平，使之成为可能对脓毒症病人有益的治疗手段。

（4） TFPI TFPI 主要抑制TF 和FⅦa 复合物的活性从而发挥抗凝作用。脓毒症病人血浆TFPI 水平明显降低，与脓毒症凝血系统功能障碍相关，因此，外源补充TFPI 可能对脓毒症病人有益。但2003 年OPTIMIST 研究对严重脓毒症病人应用TFPI 治疗，结果显示，无论病人的基础凝血功能如何，TFPI 并不能改善病死率。同样，在严重社区获得性肺炎病中也未发现TFPI 对病死率的改善作用。相反，在肺炎球菌肺炎的动物模型中却发现TFPI 具有抗凝、抗炎症以及促进细菌清除的作用。因此，有关TFPI 治疗脓毒症的效果尚需进一步验证。

（5） TM TM是存在于内皮细胞表面与凝血酶结合的抗凝辅因子，通过APC和凝血酶激活的纤溶抑制物（thromb inactivatable fibrinolysis inhibitor，TAFI）活化，发挥对抗血栓形成、纤溶、炎症反应和细胞凋亡的保护作用。Kawano等对35 例接受重组人血栓调节蛋白（rhTM）治疗的DIC病人进行了回顾性分析发现，60% DIC 病人在接受rhTM 治疗的第7 d 得到缓解，28 d 存活率为80%，提示rhTM 是治疗DIC 的有效、安全、可行的方法。2006—2011 年，日本3 个医院针应用rhTM 治疗脓毒症DIC 病人，降低了病死率，并缩短病人机械通气时间、应用血管活性药物时间以及住ICU 时间。但2013 年来自全球17 个国家的233 个ICU 参与的应用rhTM治疗脓毒症合并DIC病人的RCT研究显示，其并无降低病死率以及器官功能保护的作用。因此，rhTM对脓毒症DIC病人的治疗作用尚须进一步评价。

     围手术期病人的出凝血功能障碍影响因素颇多，需要临床医生根据疾病的病理生理过程、临床表现以及恰当的实验室检查结果给予综合评估判断。针对TIC 强调早期按比例积极补充各种凝血因子，避免过多输注晶体溶液；而对于脓毒症DIC，在充分外科引流及有效抗感染治疗的基础上，早期给予恰当的抗凝治疗，能够从根本上纠正脓毒症病人的凝血功能障碍，使病人得到有效的救治。