RH血型系统发现历史

RH血型系统是人类血型系统中最复杂的一个。Rh的临床重要性主要由D抗原决定，D抗原被认为是在所有抗原中最具有免疫原性的。Rh阳性血输注的Rh阴性受体中有50%以上产生抗-D，而在Rh免疫球蛋白（RhIG）预防措施可用之前，Rh阴性孕妇孕育Rh阳性胎儿是一个高风险事件。Rosenfeld描述了Rh血型系统与LW血型系统相互混淆的历史。

1939年，Levine和Stetson遇到了一例不寻常的病例：一位产妇的胎儿因溶血性疾病死亡，随后该女性在输注了其丈夫的血液后发生了严重的输血反应，但这位产妇和她的丈夫的血型都是O型。这引起了Levine的思考，他认为，很可能胎儿的红细胞上携带有来自父方的某种遗传因子，而这种因子母亲不具备。

在怀孕过程中，母亲被胎儿红细胞所携带的这种父方因子所免疫，从而产生了相应的抗体，当母亲输入来自父亲的血液时，母体内的抗体与所输入的父亲的红细胞发生免疫反应，导致输血反应的发生。之后的研究证实了Levine推测的准确性，它们发表的论文也是世界上对于Rh相关的新生儿溶血病的首次报道。Levine和Stetson进一步还发现该孕妇的血清凝集80%的ABO同型红细胞样本。 

1940年，奥地利美国裔医生Landsteiner和其同事发现，被恒河猴（Rhesus Monkey）红细胞所免疫的家兔血清可以使85%的人红细胞发生凝集，与之前Levine的报道有类似的反应比例，使得人们认为这些人的红细胞具有与恒河猴红细胞相同的抗原，也就是Levine和Stetson推测的血型抗原，于是将其称为Rh 因子（Rhesus前两个字母）。 

以后的研究发现两者并不是属于同一血型系统，但Rh这个名称一直使用至今，Landsteiner和Winener所发现的血型系统被称为LW血型。

什么是D抗原变异型？

Rh血型系统，意为恒河猴(Rhesus Macacus)血型系统，可能是红细胞血型中最复杂的一个系统，其重要性仅次于ABO系统，系统内有45种不同的抗原，由于D抗原的抗原性最强，具有高免疫性而具临床意义。根据其抗原数量的不同以及抗原性的不同将含有D抗原者称为RhD阳性，不含有D抗原者称为RhD阴性。近年来通过研究发现，RhD抗原还有D变异型。

D抗原位于RhD基因编码RhD多肽上，该多肽具有6个细胞外环，贯穿红细胞膜12次，氨基端和羧基端均位于胞浆中。6个细胞外环中含有多个具有抗原性的抗原决定簇，当基因发生突变、缺失等，影响D抗原决定簇的质或（和）量的表达称之为D抗原变异型。

D抗原变异型人多吗？种类多吗？

RhD血型在我国是继ABO血型之后血站常规检测的又一血型。RhD阴性人群在高加索人群中占到15%－17%，而在中国人群中只占到0.3%－0.5%，欧美对 RhD血型重视程度高，研究早，取得一系列成果。国内对其研究起步晚，但随着我国输血要求检测RhD血型，特别是RhD 阴性确认试验的开展，结合分子生物学技术，发现了不少新的RhD变异体。 

从文献看，有30余种D变异型（包括部分D、弱D及DEL）被报道可产生抗-D，其中，以DⅣ和DⅥ的案例报道最多，DⅣ的案例主要集中于高加索人种和部分非洲人群，未见在亚洲人群的报道。

D抗原变异型有几种？

D抗原变异型可分为：

① 部分D（partial D）： D抗原表达不完整，其质量发生变异，和某些抗D试剂不发生凝集反应。

② 弱D（weekD）：D抗原表达完整但是强度减弱，由RhD基因编码区碱基突变造成。

③ DEL型：极弱表达的D抗原，且质量也发生变化，只有通过吸收放散的方法才能检测到，称为DEL抗原。

D和部分D抗原结构示意图

D抗原变异型是怎么形成的？

① 基因交换：由于 RhD 基因和RhCE基因在Rh座位上方向相反，两个同源基因之间容易发生交换，即部分D。

②碱基变异：包括突变、缺失、mRNA拼接位点变异等，若在剪切点周围发生突变往往是DEL型，蛋白编码区突变往 往是弱D发生的分子机制。

D抗原变异型与RH其他抗原有关系吗？

闫芳等的报道，含有E抗原的RhD阴性个体中检出D变异型的概率高于不含有E抗原的RhD阴性个体。

D抗原变异型临床意义？

对于RhD变异型个体， 既要警惕他们的血液可能使受血者产生抗体，又要避免不加区分地一律给他们输注阴性血液。抗-D抗体能导致溶血性输血反应和新生儿溶血性疾病，因此预防RhD阴性患者产生抗-D在临床上尤为重要。

以前的观点认为RhD变异型人群作为受血者应视为RhD阴性，输RhD阴性红细胞。但是，进一步了解了RhD血型基因的分子生物学基础后，得知应根据RhD 变异型不同的发生机制选择不同的输血方案，以达到节约RhD阴性血液资源的目的。

① RhD阴性：即RhD全基因缺失者，输注Ｒh( D)变异型献血者血液会产生抗－D抗体或者出现输血不良反应。作为受血者应接受RhD全基因缺失的供血者血液；作为供血者可供血给任何RhD亚型的受血者；

② 部分D：即RhD部分基因被RhCE基因替换融合者，作为受血者应接受RhD全基因缺失或相同部分D亚型的供血者血液；作为供血者可供血给相同部分D亚型和RhD阳性受血者。

③ 弱D：Flegel等经过长期细致的研究和临床观察，基于弱D1、 2、 3型D抗原改变的位置是位于红细胞膜内和膜中，膜外的D抗原性质未改变，对于占白色人种弱D型97%的弱D1、2、3型输用ＲhD阳性血的输血规则：

弱D1、2、3 型受者可以给予D阳性的血液。但作为国内弱D型的主要类型的弱D15，国内外均有相关报道在弱D15型人群中检出抗-D，且为同种抗体，所以目前还有必要输注ＲhD阴性血。

弱D25变异型，对弱D25型的D抗原进行表位分析的显示其部分抗原表位缺失大量输注阳性血液后未产生抗D，作为受者给予D阳性的血液。 

至于其他弱D（弱D72），虽未检出抗体，但按现行的办法把这类受血者作为ＲhD阴性对待，虽有浪费宝贵ＲhD阴性血的嫌疑，但无疑在临床上是100%安全的，不过在ＲhD阴性血源紧缺时的急救或大量输血时可考虑区分对待，输注阳性血。作为供血者应当作RhD阳性对待。

④ DEL型：由于在ＲhD阴性人群中特别是在中国ＲhD阴性人群中分布较多，在免疫学研究上取得一些成果，如邵超鹏等研究观察DEL 1 227A孕妇均未检出抗-D，表明 DEL 1 227A因表达完整D抗原，可以不进行抗-D免疫球蛋白的注射干预，考虑可以输注ＲhD阳性血。作为受血者可当作RhD阳性对待，接受RhD阳性血液，作为供血者应当作RhD阳性对待。通常情况下，RhD阴性血液必须输注 给RhD阴性受血者。

一旦RhD阴性妇女孕育了RhD阳性胎儿，必须在孕晚期及生产后72h内注射抗-D免疫球蛋白，输注RhD阴性血清可引起抗-D异源免疫，这些献血者Rh 血型最终被确定为DEL型。DEL是一种很弱的D抗原，不能被常规血清学试验检测出，必须通过吸收-放散试验检出。据报道亚洲人群中，常规血清学试验确定的RhD阴性人群实际应为DEL型。

有学者认为，RhD阴性人群必须避免输注DEL型血液，以预防抗-D异源免疫或延迟性溶血性输血反应的发生。

总之呢，D抗原变异型个体是作为阴性还是阳性受血者对待，取决于其D抗原表位是否完整。如果其D抗原缺乏某些抗原表位，就有可能产生针对其缺乏表位对应的同种抗－D，应该作为D阴性受血者对待（即患者输注D阴性血液，孕产妇定期监测抗体筛查并注射抗-D免疫球蛋白）；如果其D抗原表位完整，输注D阳性血的患者或孕有D阳性胎儿的孕妇，不会产生同种免疫，应该作为D阳性受血者对待。

但由于目前尚可能存在未被发现的D抗原表位，所以主要是依据已报道的D变异型是否产生同种抗体来指导临床，即已经有大量证据显示不会产生抗－D的D变异型可以作为阳性受血者对待，而对于已经产生同种抗－D和尚不清楚会否产生同种抗-D的D变异型个体，出于输血安全考虑，现阶段作为D阴性受血者对待。