中国缺血性卒中亚型

（Chinese Ischemic Stroke Subclassification, CISS）

（原文来自：S.Gao, Y.J.Wang, A.D.Xu, Y.S.Li, D.Z.Wang, Chinese Ischemic Stroke Subclassification. Front Neurol.2011,Feb 15;2:6.）

急性缺血性卒中正确的临床分型对患者的急性期治疗、二级预防以及卒中相关研究如临床试验、流行病学和基因学研究都至关重要。目前，在临床试验和临床实践中应用最为广泛的卒中分型系统是TOAST分型[1]，该分型中沿用的概念主要来源于哈佛卒中登记分型[2]和美国国家神经疾病与卒中研究所卒中数据库的分型标准[3]。最近国外又发表了两种新的卒中分型标准：SSS-TOAST[4,5]和韩国改良TOAST分型[6]，这两种分型都在原来TOAST分型基础上对动脉粥样硬化和小动脉闭塞的诊断标准进行了改良和优化。而最近发表的A-S-C-O分型[7]更适合于二级预防、临床试验以及基因相关研究。但是，上述所有分型均忽视了穿支动脉粥样硬化疾病，也没有哪个分型再将大动脉粥样硬化所致缺血性卒中的病理生理机制进一步分类。

临床工作中，我们会看到这样的一些病人，穿支动脉区孤立梗死灶，直径不一定大于1.5cm，血管影像检查未发现载体动脉有狭窄，但这样的病人用已有的分类都被分到小动脉闭塞、小动脉疾病或小血管病，且现代的大多数神经科医生通常认为这就是小动脉玻璃样变引起的，而这显然不太符合疾病的临床过程，这样的病人尽管应用了抗血小板药或抗凝药物可能都无效，病情常常进展。这样的临床表现不得不使人想到或许还是和穿支动脉口的病变有关，而我们以往的分型在这方面的考虑是有欠缺的，需要一个新的分型，把穿支动脉口的病变纳入到分型中去。

随着影像学技术的不断进步如64排CT、增强MRA（CEMRA）、CT血管成像(CTA)、灌注CT、磁共振灌注成像（DWP）、高分辨MRI/MRA (HR-MRI/MRA)、TCD微栓子监测（TCD-MES）、经食道超声（TEE）以及心脏磁共振成像的出现，使得越来越多以前无法看到的病理结构和模棱两可的病灶可以很清晰地显示出来。在这里我们要提出的是一个新的卒中分型诊断标准—中国缺血性卒中亚型（CISS）。

 

CISS定义（图1、图2和图3）第一步：

大动脉粥样硬化（LAA）

在CISS分型中，大动脉粥样硬化（LAA）包括主动脉弓和颅内/颅外大动脉粥样硬化。

1．        主动脉弓粥样硬化

1）急性多发梗死病灶，特别是累及双侧前循环和/或前后循环同时受累；2）没有与之相对应的颅内或颅外大动脉粥样硬化性病变（易损斑块或狭窄≥50%）的证据；3）没有心源性卒中（CS）潜在病因的证据；4）没有可以引起急性多发梗死灶的其他病因如血管炎、凝血异常以及肿瘤性栓塞的证据；5）存在潜在病因的主动脉弓动脉粥样硬化证据（经高分辨MRI/MRA和/或经食道超声证实的主动脉弓斑块≥4mm和/或表面有血栓）[8,9]。

2．        颅内外大动脉粥样硬化

1）无论何种类型梗死灶（除外了穿支动脉区孤立梗死灶），有相应颅内或颅外大动脉粥样硬化证据（易损斑块或狭窄≥50%）。2）对于穿支动脉区孤立梗死灶类型，以下情形也归到此类：其载体动脉有粥样硬化斑块（HR-MRI）或任何程度的粥样硬化性狭窄（TCD、MRA、CTA或DSA）；3）需排除心源性卒中；4）排除其他可能的病因。

 

心源性卒中（CS）

诊断标准：1、急性多发梗死灶，特别是累及双侧前循环或前后循环共存的在时间上很接近的包括皮层在内的梗死灶；2、无相应颅内外大动脉粥样硬化证据；3、不存在能引起急性多发梗死灶的其他原因，如血管炎、凝血系统疾病、肿瘤性栓塞等；4、有心源性卒中证据；5如果排除了主动脉弓粥样硬化，为肯定的心源性，如果不能排除，则考虑为可能的心源性。

心源性卒中的潜在病因包括：二尖瓣狭窄，心脏瓣膜置换，既往4周内的心肌梗死，左心室附壁血栓，左心室室壁瘤，任何有记录的永久性或阵发性房颤或房扑、伴有或不伴有超声自发显影或左房栓子，病窦综合症，扩张性心肌病，射血分数<35%，心内膜炎，心内肿物，伴有原位血栓的卵圆孔未闭（PFO），在脑梗死发生之前伴有肺栓塞或深静脉血栓形成的卵圆孔未闭（PFO）[7]。   

 

穿支动脉疾病（PAD）

由于穿支动脉口粥样硬化或小动脉纤维玻璃样变所导致的急性穿支动脉区孤立梗死灶称为穿支动脉疾病。诊断标准：1、与临床症状相吻合的发生在穿支动脉区的急性孤立梗死灶，不考虑梗死灶大小；2、载体动脉无粥样硬化斑块（HR-MRI）或任何程度狭窄（TCD、MRA、CTA或DSA）。3、同侧近端颅内或颅外动脉有易损斑块或>50%的狭窄，孤立穿支动脉急性梗死灶归类到不明原因（多病因）；4、有心源性栓塞证据的孤立穿支动脉区梗死灶归类到不明原因（多病因）；5、排除了其他病因。

 

 

其他病因（OE）

 存在其他特殊疾病（如血管相关性疾病、感染性疾病、遗传性疾病、血液系统疾病、血管炎等）的证据，这些疾病与本次卒中相关，且可通过血液学检查、脑脊液（CSF）检查以及血管影像学检查证实，同时排除了大动脉粥样硬化或心源性卒中的可能性。

 

病因不确定（UE）

未发现能解释本次缺血性卒中的病因。

多病因：发现两种以上病因，但难以确定哪一种与该次卒中有关

无确定病因：未发现确定的病因，或有可疑病因但证据不够强，除非再做更深入的检查。

检查欠缺：常规血管影像或心脏检查都未能完成，难以确定病因。

 

颅内外大动脉粥样硬化性缺血性卒中潜在病理生理机制分型的定义（图3）--第二步

 在CISS分型体系中，进一步对颅内外大动脉粥样硬化所致缺血性卒中的潜在发病机制进行了分类，定义如下：载体动脉（斑块或血栓）阻塞穿支动脉、动脉-动脉栓塞、低灌注/栓子清除下降以及混合机制。

1．       载体动脉（斑块或血栓）阻塞穿支动脉：穿支动脉分布区的急性孤立梗死灶，载体动脉存在斑块或任何程度狭窄的证据。例如：发生在基底节区的急性孤立梗死灶，在同侧MCA分布区不存在其他急性梗死病灶；或者在脑桥发生的急性孤立梗死灶，而在基底动脉供血区内不存在其他急性梗死病灶。该急性孤立梗死灶推断是由载体动脉的斑块突出后堵塞了穿支动脉的血流所致。

2．       动脉-动脉栓塞：影像学上显示在粥样硬化的颅内外大动脉分布区内的皮层小的梗死灶或单发的区域性梗死灶。在该病变血管分布区内不存在与之相关的分水岭区梗死。如果病灶为多发，或者虽为单一梗死病灶但在TCD上发现微栓子信号，则该诊断可以明确。但是，即使皮层梗死病灶为单发或者虽有流域性梗死但TCD未发现微栓子信号也可以诊断动脉-动脉栓塞。

3．       低灌注/栓子清除下降：此类机制的梗死病灶仅位于分水岭区。在病变血管分布区内没有急性皮层梗死灶或区域性梗死灶。与临床症状相对应的颅内或颅外血管狭窄程度通常>70%，伴有或不伴有低灌注或侧枝代偿不好的证据。

4．       混合机制：上述2种或2种以上机制同时存在。

 

病因分型的说明

CISS将缺血性卒中病因学分成以下五型：LAA、CS、PAD、OE和UE。与以前的分类比较，CISS有以下不同：

在大动脉粥样硬化性类型中，包括了主动脉弓粥样硬化。经典TOAST[1]和韩版TOAST[6]都没有提到主动脉弓粥样硬化，SSS-TOAST则将其归类到心源性卒中。尽管主动脉弓粥样硬化病变所导致的梗死灶类型更接近心源性卒中，从操作层面考虑归类到心源性卒中更容易，但其病变则是粥样硬化，归类到粥样硬化应该更合理[7]。

在大动脉粥样硬化性类型中，如果属于穿支动脉孤立梗死灶类型，则其载体动脉只要有粥样硬化斑块或任何程度的狭窄都归类到大动脉粥样硬化，而不要求有>50%的狭窄或易损斑块证据。这样可以避免将部分因狭窄少于50%的斑块堵塞穿支而造成的梗死被归类到穿支动脉疾病。

在病因诊断中，提出了一个新的名称“穿支动脉疾病”，其诊断标准非常简单，没有梗死灶直径的要求，也没有“腔梗综合症”临床表现的要求，排除了其他疾病，考虑由穿支动脉本身病变所导致的穿支动脉区孤立梗死灶。穿支动脉病理显示，导致症状性梗死灶的穿支动脉自身病变主要是穿支动脉口粥样病变,而导致无症状性腔隙或弥漫白质疏松的穿支动脉病理主要是终末小动脉的脂质玻璃样变[10-12]，尽管Caplan在20年前就提出穿支动脉口粥样病变是一个被忽略的疏于研究和未被应用的概念[13]，但这些年来在穿支动脉病理方面的研究并没有进展，多数研究者或者仅研究其载体动脉（发现了载体动脉粥样病变）或者仅研究终末动脉（发现了纤维玻璃样变），穿支动脉口粥样病变仍然是一个被研究所遗漏的病变[14-16]。尽管没有反证据证明纤维玻璃样变不会导致症状性梗死灶，但也缺乏纤维玻璃样变导致症状性梗死灶的直接证据，因此，目前通常将因穿支动脉病变所致症状性梗死灶等同于小血管病的做法是欠妥的，即使不认为这一型中主要是由穿支动脉口粥样病变所致，至少应该同时考虑穿支口粥样病变和纤维玻璃样变这两种病理改变。CISS中提出穿支动脉疾病这个概念，就是为了有别于既往病因分类中多将穿支动脉病变等同于小血管病的做法，并将穿支动脉口粥样病变明确引入到病因诊断的这一型中。如果在临床病因诊断中能将穿支动脉口粥样病变和纤维玻璃样导致的症状性梗死灶区别开是最理想的，但尽管弥漫白质疏松可以反应小动脉玻璃样变，但由于动脉粥样硬化与纤维玻璃样变常共存[17]，而目前的影像学又不能检测到穿支动脉管壁情况，因此，在临床诊断上还难以区分两者。随着影像学的发展，将来会有可能对穿支动脉疾病做更进一步的分类。另外，穿支动脉疾病这个概念的提出，不仅避免了与小血管病的混淆，也避免了与“腔梗”的混淆。

 

病理生理机制分型的说明

尽管发病机制有四个分型，由于其中一型是混合机制，因此主要是三型，即载体动脉（斑块或血栓）堵塞穿支、动脉到动脉栓塞和低灌注/栓子清除下降。

对于颈内动脉起始和椎动脉颅外段病变而言，斑块表面的血栓形成会加重狭窄程度，继而可能导致完全闭塞。颈动脉粥样硬化血栓形成性狭窄或闭塞有以下几个特点：1）如果斑块碎片或血栓形成不脱落，而且Willis环侧枝代偿良好的话，则不出现梗死灶；2）如果斑块碎片或血栓形成不脱落，但Willis环侧枝代偿不好，在血压下降等诱发血流灌注不足因素存在的情况下，可能会导致分水岭梗死，称之为低灌注[18]；3）如果斑块碎片或血栓形成脱落至远端，则根据梗死灶部位不同称之为动脉到动脉栓塞或栓子清除下降[11,19,20]。椎动脉病变梗死的发病机制类似颈内动脉颅外段。

对于颅内大动脉而言，譬如大脑中动脉，斑块表面形成的血栓会加重狭窄程度，继而可能导致完全闭塞。大脑中动脉粥样硬化血栓形成性狭窄或闭塞有以下几个特点[21-24]：1）如果斑块碎片或血栓不脱落，也没有堵塞穿支动脉，而且皮层软脑膜侧枝代偿良好，供应穿支动脉区的新生侧枝血管丰富，整个大脑中动脉供血区经历了长时间缺血耐受，因此，即使完全闭塞，在其供血区可以不出现梗死灶；2）如果斑块碎片或血栓不脱落，也没有堵塞穿支动脉，但侧枝代偿不够丰富，在血压下降等诱发血流灌注降低因素存在的情况下，可能会导致分水岭区梗死，称之为低灌注；3）如果血栓形成堵塞穿支动脉口，则造成穿支动脉区梗死灶，称之为载体动脉堵塞穿支；4）如果斑块碎片或血栓脱落到远端，根据梗死灶部位不同称之为动脉到动脉栓塞或栓子清除下降。基底动脉病变梗死的发病机制类似大脑中动脉。

发生在分水岭区的梗死灶其发病机制称之为低灌注/栓子清除下降。低灌注指因为单纯的血流灌注下降而导致动脉交界区出现分水岭梗死灶，而栓子清除下降则是指当微栓子进入到血流灌注相对不足的交界区后不容易被清除掉，堆积下来而造成的分水岭区梗死。上述两种发病机制想要截然区分开比较困难。当然，如果一个颈内动脉或大脑中动脉狭窄超过70%的病人，狭窄同侧有分水岭区梗死，而同时TCD微栓子监测又发现了微栓子信号则诊断栓子清除下降机制存在比较肯定，但即使TCD微栓子监测未发现微栓子信号也不能否定其机制的存在。目前情况下，将两种机制混同可能更合适。那么判断低灌注是否一定要有灌注检查？如果进行了灌注检查，而且有灌注降低的证据，则诊断低灌注很肯定，但即使未做灌注检查，只要是发生在分水岭区的梗死灶，都认为有可能有低灌注存在。只要发生在分水岭区的梗死灶，其供血动脉狭窄超过70%，无论灌注检查是否进行或是否有灌注下降的证据，都诊断为低灌注/栓子清除下降。

总结

CISS不仅有病因诊断，还有发病机制诊断。在病因诊断中将主动脉弓粥样硬化归类到大动脉粥样硬化，使其更加符合真正的病理改变。在病因诊断中提出了穿支动脉疾病，将粥样病变正式引入到穿支动脉的病因诊断中。将大动脉粥样硬化性梗死的发病机制区分为能够用现代影像技术识别的载体动脉斑块或血栓堵塞穿支、动脉到动脉栓塞或低灌注/栓子清除下降及混合型。上述改良不仅使卒中分型更加符合临床实践，也能通过分型加深对卒中病理生理机制的理解。

 

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图一、心源性、大动脉粥样硬化和穿支动脉疾病

 

图二、穿支动脉疾病示意图

 

 

图三、CISS全貌